Background Natalizumab, a monoclonal antibody, has shown efficacy in reducing the relapse rate and delaying disability accumulation in relapsing remitting (RR) multiple sclerosis (MS) patients. However, severe opportunistic infections and infusion reactions have been observed in clinical trials. Therefore, a national risk management plan (RMP) has been launched in France by AFSSAPS with the participation of FFN. Evaluation of the benefit/risk ratio (BRR) of natalizumab in real life settings will give a measurement of the RMP impact.

Objectives The main objective of the TYSEDMUS study is to establish the safety profile of natalizumab in real life settings. Secondary objectives are to describe the conditions for use of the treatment, the clinical evolution of the patients in terms of relapses and disability, and to compare the occurrence of malignancies and serious infections in this natalizumab-exposed population vs a non-exposed one.

Methods TYSEDMUS is a multicentre observational cohort study promoted by AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) involving French neurologists prescribing natalizumab. It aims at including all the patients exposed at least once to natalizumab. Patients' characteristics under natalizumab (including clinical evolution), utilisation patterns of natalizumab and occurrence of adverse events are described and included in EDMUS databases. A group of non-exposed patients, never treated with natalizumab, either receiving or not other immuno-active therapies, will be later extracted from the EDMUS databases for comparison.

Preliminary Results The study has been launched in November 2007. The follow-up duration is planned to be at least 5 years. By October 2009, a total of 1296 patients had been recruited. Study methods and descriptive results regarding the first 873 patients (76% female) are presented. The French neurologists mainly followed the requirements of the RMP recommendations. The overall tolerance of natalizumab was quite good. Less than 4% of the patients experienced a serious adverse event (SAE), and there had been no report of unexpected side effects. 31 serious adverse events had been reported in 29 patients, some of them not life-threatening. 16 led to treatment discontinuation; the other patients remained on TYSABRI®. Reported SAE were one cardiac arrest 3 weeks after the second infusion, 10 allergic or anaphylactic reactions, 5 suicide attempts, 7 non-opportunistic infections which fully and rapidly recovered, 1 liver enzyme increase (persisting after natalizumab discontinuation), 1 hypereosinophilia, 1 rectal carcinoma (discovered after 7 infusions), 1 severe MS relapse and 4 miscellaneous. No case of Progressive Multifocal Leucoencephalopathy had yet been reported by October 2009 in the data base. 47/873 patients discontinued treatment (5.4%). Among patients followed 1 year or more, the Annualized Relapse Rate (ARR) decreased from 2.0±1.2 to 0.2±0.4 (N=286, 90% reduction, p<0.0001, paired t-test), EDSS score was improved for 34/81 patients (42%), and MRI showed a 94% reduction of scans with gadolinium-enhancing lesions (N=84, p<0.0001, Mc Nemar test). Updated results (December 2009 with informations about three Progressive Multifocal Leucoencephalopathy cases) will be available for the meeting.

Conclusion The TYSEDMUS study should allow to evaluate the BRR and the good practice in the long term use of natalizumab in France.

Etat des lieux Le natalizumab, anticorps monoclonal, réduit la fréquence des poussées et retarde la progression du handicap des patients atteints de scléroses en plaques (SEP) rémittentes. Toutefois des infections opportunistes graves et des réactions allergiques ont été observées dans les essais thérapeutiques. Un plan de gestion de risque a été mis en place en France par l'AFSSAPS avec l'aide de la FFN. L'évaluation du rapport bénéfice risque en situation de vie réelle permettra de mesurer l'efficience de ce plan de gestion de risque.

Objectifs L'objectif principal de l'étude Tysedmus consiste en l'analyse du profil de sécurité du natalizumab en situation d'utilisation réelle. Les objectifs secondaires sont la description des conditions d'utilisation en relation avec le plan de gestion de risque, l'évolution clinique des patients en terme de fréquence des poussées et de progression du handicap, et de comparer la fréquence de survenue d'affections malignes et/ou d'infections sévères chez les patients exposés au natalizumab versus une groupe de SEP non exposés.

Méthodes TYSEDMUS est une étude observationnelle multicentrique de cohorte dont le promoteur est l'AFSSAPS soutenue par la FFN. Elle implique les neurologues français qui prescrivent le natalizumab. Son objectif est d'inclure tous les patients exposés au moins une fois à une perfusion de natalizumab. Les caractéristiques cliniques et évolutives des patients, les stratégies d'utilisation et le recensement des effets indésirables sont décrits et inclus dans la base de données EDMUS. Un groupe de patients atteints de SEP non exposés, recevant ou pas d'autres immunosuppresseurs, sera secondairement extrait de la base de données pour comparaison.

Résultats préliminaires L'étude a débuté en novembre 2007. La durée de suivi prévue est de 5 ans au moins. Au mois d'octobre 2009, un nombre total de 1296 patients avait été recruté. Les résultats concernant les 873 premiers patients (76% de femmes) est présenté. Les neurologues français suivent en majorité les recommandations d'utilisation du plan de gestion de risques.

La tolérance générale du produit est plutôt bonne. Moins de 4% des patients ont présenté un évènement indésirable grave (EIR) et aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté (31 EIR pour 29 patients). 16 EIR ont conduit à une interruption de traitement ; les autres patients ont été maintenus sous traitement. Les EIR rapportés sont les suivants : 1 arrêt cardiaque 3 semaines après la 2ème perfusion, 10 réactions anaphylactiques ou allergiques, 5 tentatives de suicide, 7 infections non-opportunistes avec guérison complète rapide, 1 augmentation des enzymes hépatiques ayant persisté après l'arrêt du natalizumab, 1 hyperéosinophilie, 1 carcinome rectal (découvert à la 7ème perfusion), 1 poussée sévère de SEP et 4 EIR classés divers. A la date de l'analyse des données aucun cas de LEMP n'avait encore été rapporté dans la base de données. Parmi les patients suivis au moins un an ou plus, la fréquence annuelle des poussées a diminué de 2±1.2 à 0.2±0.4 (N=286, 90% réduction, p<0.0001, paired t-test), le score EDSS s'est amélioré pour 34 patients sur 81 (82%), et l'analyse de l'IRM montre une réduction de 94% du nombre de scanners présentant des lésions T1 rehaussées par le gadolinium (N=84, p<0.0001, Mc Nemar test). Des résultats mis à jour à la date de décembre 2009 prenant en compte 3 cas de LEMP seront disponibles lors de la réunion HAS-BMJ.

Conclusion L'étude Tysedmus permettra l'évaluation du plan de gestion de risques et des pratiques d'utilisation du natalizumab en France.